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  • 1
    ISSN: 1432-0738
    Keywords: Mutagenicity testing ; Standard protocol ; Dominant lethal assay ; Male mice ; Collaborative study
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Abstract The members of the work group “Dominant Lethal Mutations of the ad hoc Committee Chemogenetics” jointly carried out experimental studies in the period from November 1972 until February 1976. On the basis of the results obtained and the experience gained, they worked out on February 27, 1976, a standard protocol for the dominant lethal test (DLT) on male mice. The recommendations are: 1. The mating period should preferentially be as short as possible to obtain information about germ cell-stage specific actions of chemical mutagens. Its selection should be based on the objectives of individual investigators. For screening purposes, and with respect to a high fertilization rate, a 4-day mating period is recommended. 2. The total test period should cover at least 12 mating periods, i.e. the whole spermatogenic cycle. A limitation of the DLT to certain “critical” mating periods of high sensitivity is only permissible in repeat tests, or if the parts of gametogenesis concerned, e.g. spermatogoniogenesis or spermatocytogenesis, are studied by cytogenetical tests. 3. The mode of mating should preferentially be 1∶1. 4. The number of test animals to be used depends on various biological and statistical factors; no generally valid statement can be made concerning the number of test animals. By rule of thumb in the order of 50 fertilized females per group per mating interval is recommended. 5. The individual dosing of the substance in terms of mg/kg body weight is to be preferred. Otherwise, the weights of the animals should not deviate more than 5% from the mean value. 6. Results obtained from ill animals or those that died in the course of the trial should not be included in the evaluation. 7. The sensitivity of the mouse strain used against a standard dose of a known mutagen should be regularly checked; this evidence should be presented in publications. 8. For the following test conditions each investigator should make an optimal choice: animal strain, animal age and housing conditions. The investigator has also to decide whether a preliminary mating, in order to check the fertility of the animals to be used, and vaginal-plug evidence are useful in a given case. 9. The autopsy of the dams is best carried out a fortnight from the middle of the mating interval. 10. The results should be documented as completely as possible in the investigational report. The following data were also considered as essential, serving a direct comparison of the test groups: number of mated females (absolute), number of females with implantation (absolute and in %), number of implantations and of live and dead implants (absolute and per female). If the corpora lutea graviditates were counted, their number as well as the pre-implantation loss (absolute and per female) are to be stated. These data are also desirable for publications. 11. For the biological evaluation the following formula can be used for the calculation of dominant lethal factors: FL% = [1-live implants per female of the test group/live implants per female of the control group]×100 12. Statistical evaluation is an essential part of the DLT and various methods are known. For the statistical evaluation it is decisive which biological model and which statistical criteria are most important for the investigator. The DLT must be carried out according to the requirement of the model chosen.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 2
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    Springer
    Archives of toxicology 42 (1978), S. 171-177 
    ISSN: 1432-0738
    Keywords: Dominant lethal mutations ; Differential spermatogenic response ; Dose-response-relationship ; Fosfestrol ; Mouse
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Zusammenfassung Im dominanten Letaltest wurde die Fähigkeit von Fosfestrol, einem Diäthylstilböstrolderivat, in männlichen Mäusen Mutationen zu induzieren, geprüft und bestätigt. Bis zu einer Dosis von 300 mg/kg induziert Fosfestrol ausschließlich Mutationen in Spermatozoen. Eine Dosis von 600 mg/kg Fosfestrol induziert dominante Letalmutationen bis zum 10. Tag nach der Behandlung. Die Mehrheit der induzierten dominanten Letalmutationen manifestiert sich nach der Implantation.
    Notes: Abstract Using the dominant lethal assay, the ability of fosfestrol, a diethylstilboestrol derivate, to induce mutations in male mice was tested and confirmed. Up to 300 mg/kg of fosfestrol the induction of mutations occurs exclusively in spermatozoa. A dose of 600 mg/kg of fosfestrol induces dominant lethal mutations up to 10 days posttreatment. The majority of induced dominant lethal mutations in all dose groups are expressed as loss after implantation.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 3
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    Springer
    Archives of toxicology 38 (1977), S. 1-11 
    ISSN: 1432-0738
    Keywords: Dominant lethal mutations ; Dose-response-relationship ; Differential spermatogenic response ; Standardization ; Mouse
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Zusammenfassung Dominante Letalmutationen sind eine Folge von Chromosomenaberrationen, die sich im ersten Teilungsstadium nachweisen lassen. Mit einer Kollektivgröße von 40–45 Mäusen pro Dosis kann die Induktion von dominanten Letalmutationen mit 10 mg/kg Methylmethansulfonat (MMS) in Spermatiden im Paarungsintervall 9–12 Tage nach der Behandlung nachgewiesen werden (6–11%). Im gleichen Paarungsintervall induziert eine Dosis von 150 mg/kg MMS 100% dominante Letalmutationen. MMS und andere chemische Mutagene zeichnen sich durch eine unterschiedliche Wirkung auf verschiedene Keimzellstadien aus. Die keimzellspezifische Induktion von dominanten Letalmutationen ist bedingt durch die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen der Mutagene, die verschiedenartige Biosyntheseprozesse blockieren oder verschiedenartige prämutative Schädigungen induzieren. Die Möglichkeiten der Standardisierung des dominanten Letaltestes aufgrund der Erfahrung von Ringversuchen werden diskutiert. Die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und die Empfindlichkeit der Methode in den Ringversuchen beweisen, daß der dominante Letaltest eine sehr brauchbare Methode für die Mutagenitätsprüfung ist.
    Notes: Abstract Dominant lethal mutations are due to chromosome aberrations as demonstrated by analysis of first cleavage. With a sample size of 40–45 mice per dose the induction of dominant lethal mutations by 10 mg/kg of methyl methanesulfonat (MMS) can be detected in spermatids in the mating interval 9–12 days posttreatment (6–11%). In the same mating interval a dose of 150 mg/kg of MMS induces 100% dominant lethal mutations. MMS and other chemical mutagens can be characterized by their different spermatogenic response. The germ cell stage specific induction of dominant lethal mutations by chemical agents is very likely due to their different pathways and therefore, to different effects on the structural and macromolecular changes during spermatogenesis. The feasibility of standardizing test protocol for the dominant lethal assay in mice, based on collaborative studies, is discussed. The reproducibility of results and the sensitivity of the induction of dominant lethal mutations in the collaborative studies demonstrate the usefullness of the method for mutagenicity screening.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 4
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    Springer
    Naturwissenschaften 76 (1989), S. 194-199 
    ISSN: 1432-1904
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Biology , Chemistry and Pharmacology , Natural Sciences in General
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 5
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    Springer
    Archives of toxicology 32 (1974), S. 19-25 
    ISSN: 1432-0738
    Keywords: Chemical Mutagens ; Radiation Genetics ; Mice ; Specific Locus Mutations ; Dose-Response Relationship ; Chemische Mutagene ; Strahlengenetik ; Mäuse ; Spezifische Lokusmutationen ; Dosis/Wirkungs-Beziehung
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Zusammenfassung Eine lineare Dosis/Wirkungs-Beziehung ist typisch für strahleninduzierte spezifische Lokusmutationen bei Mäusen. Abweichungen von der linearen Dosis/Wirkungs-Kurve wurden nach einer Bestrahlung weiblicher Mäuse mit 50 R und nach fraktionierter Bestrahlung von weiblichen und männlichen Mäusen beobachtet. Die Mutationsrate bei wiederholter Bestrahlung ist abhängig von der Größe jeder Dosis und von der zeitlichen Folge der Dosen. Nach Röntgenbestrahlung mit 1,000 R (80–90 R/min) ist die Mutationshäufigkeit in Spermatogonien kleiner als der Extrapolationswert, der aufgrund einer linearen Dosis/Wirkungs-Beziehung ermittelt wurde. Eine intraperitoneale Injektion einer subletalen Dosis von Mitomycin C (MC) und Tretamin (TEM) erhöht signifikant die Häufigkeit von spezifischen Lokusmutationen in Spermatogonien von Mäusen. Diese Ergebnisse deuten eine Abhängigkeit der Mutationshäufigkeit von der Dosis an. Es wird vorgeschlagen, mit Hilfe der spezifischen Lokusmethode, das Konzept einer Wirkungsschwelle für die Mutationsauslösung von chemischen Agentien bei Säugetieren experimentell zu prüfen.
    Notes: Abstract A linear dose-response relationship is typical for radiation induced specific locus mutations in mice. Departure from a linear dose-effect curve was observed after a low dose of 50 R in female mice and after fractionation of the dose in female and male mice. The mutation frequency after repeated exposure depends both on size of each dose and on spacing of doses. Furthermore, the mutation rate of spermatogonia drops significantly below a linear relationship with dose after X-irradiation with 1,000 R (80 to 90 R/min). Interperitoneal injection of sublethal doses of mitomycin C (MC) and tretamin (TEM) increased significantly the rate of specific locus mutations in spermatogonia of mice. These data indicate a correlation between dose and mutation frequency. It is suggested to use the specific locus method for an experimental approach to test the threshold concept of chemical agents for mutagenicity in mammals.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 6
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    Springer
    Archives of toxicology 46 (1980), S. 123-138 
    ISSN: 1432-0738
    Keywords: Gene mutations ; Risk estimations ; Fractionation effects ; Sex differences ; Mouse
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Zusammenfassung Es werden die Methoden zur Erfassung von Genmutationen in den Keimzellen von Säugetieren beschrieben. Die Ergebnisse von Versuchen mit Mäusen, die mit der spezifischen Lokusmethode erhalten werden, sind wichtig für die kritische Beurteilung der Aussagefähigkeit einfacher Testsysteme. Von 5 Verbindungen, die besonders eingehend im Rahmen des Umweltprogrammes der Kommission der Europäischen Gemeinschaften getestet werden, induzieren 2 Verbindungen Mutationen sowohl im Salmonella typhimurium Test als auch im spezifischen Lokustest und 2 weitere Verbindungen nur Mutationen in Säugern. Im Gegensatz zur Strahlung, können sich nach Behandlung mit chemischen Mutagenen Mutationen nur in bestimmten Keimzellstadien manifestieren. Die unterschiedliche Empfindlichkeit der Keimzellen von Säugern ist ein wichtiger Anhalt für die Bewertung von Mutagenitätsdaten. Im linearen Teil der Dosis-Effekt-Kurve von Procarbazin führt die Fraktionierung einer Dosis von 600 mg/kg zur Abnahme der Häufigkeit spezifischer Lokusmutationen. Im abfallenden Teil der Dosis-Effekt-Kurve werden nach Fraktionierung der Dosis mehr spezifische Lokusmutationen beobachtet als nach Gabe einer entsprechenden Einzeldosis. Die Experimente mit Procarbazin ergeben, daß die Oozyten weniger empfindlich sind für die Induktion von spezifischen Lokusmutationen als die Spermatogonien. Das genetische Risiko ist definiert als prozentuale Steigerung der spontanen Mutationsrate. Die Berechnung des genetischen Risikos kann mit hoher Zuverlässigkeit aufgrund von Versuchsergebnissen mit relativ wenigen Nachkommen behandelter Tiere durchgeführt werden. Das Verhältnis von therapeutischer Dosis zur Verdoppelungsdosis ergibt die prozentuale Steigerung der spontanen Mutationshäufigkeit des Patienten (Individualrisiko). Das Verhältnis von Populationsdosis zur Verdoppelungsdosis ergibt die prozentuale Steigerung der spontanen Mutationshäufigkeit der Bevölkerung (Populationsrisiko). Die Quantifizierung des genetischen Risikos ist auf der Grundlage der dominanten Kataraktmutationen bei Mäusen möglich. Alle Extrapolationen gehen von der Annahme aus, daß der Mensch und die Maus für die Induktion von Genmutationen gleich empfindlich sind.
    Notes: Abstract Methods available to study the induction of gene mutations in mammalian germ cells are described. Results of specific locus experiments with mice indicate the importance of this test for the validation of short term tests. Out of 5 compounds studied extensively in the Environmental Research Programme of the Commission of the European Communities 2 induced mutations in the Salmonella typhimurium test and in the specific locus test, while 2 others induced mutations only in mammals. In contrast to radiation, chemical mutagens can express mutations in certain gametogenic stages only. The different gametogenic sensitivity of mammalian germ cells to chemical mutagens gives a clue for the evaluation of mutagenicity data. In the linear part of the dose-effect-curve fractionation of a dose of 600 mg/kg procarbazine reduced the yield of specific locus mutations. In the descending part of the dose-effect-curve fractionation of a dose increased the rate of specific locus mutations above the single total dose. Experiments with procarbazine indicate that oocytes are less sensitive than spermatogonia for the induction of specific locus mutations. The genetic risk is defined as the increase in percent of the spontaneous mutation rate. The genetic risk can be calculated with high confidence on the basis of relatively few animals in the experimental group. The ratio between the therapeutic dose and the doubling dose gives the percentage increase of the spontaneous mutation frequency of a patient (individual risk). The ratio between the population dose and the doubling dose gives the percentage increase of the spontaneous mutation frequency of a population (population risk). The quantification of the genetic risk of the first generation is possible on the basis of dominant cataract mutations in mice. All extrapolations are based on the assumption that man and mice are equally sensitive to the induction of gene mutations.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 7
    Electronic Resource
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    Palo Alto, Calif. : Annual Reviews
    Annual Review of Genetics 25 (1991), S. 255-280 
    ISSN: 0066-4197
    Source: Annual Reviews Electronic Back Volume Collection 1932-2001ff
    Topics: Biology
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