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  • 1
    Keywords: GENE ; TUMORS ; MECHANISM ; MUTATION ; DUPLICATION ; CENTRAL-NERVOUS-SYSTEM ; LOW-GRADE ASTROCYTOMAS ; GLIOMAS ; B-RAF ; neurofibromatosis type 1 ; Pilocytic astrocytoma ; MAPK PATHWAY ; MAPK PATHWAY ACTIVATION ; insertion mutagenesis
    Abstract: Pilocytic astrocytoma (PA) is emerging as a tumor entity with dysregulated Ras/Raf/MEK/ERK signaling. Common genetic lesions observed in PA, which are linked to aberrant ERK pathway activity include either NF1 inactivation, KRAS or BRAF gain-of-function mutations. In order to investigate the mutation spectrum within the proto-oncogene encoding the Ser/Thr-kinase B-Raf in more detail, we analyzed 64 primary tumor samples from children with PA including two patients with neurofibromatosis type 1 (NF1). The well-known BRAF(V600E) mutation was found in 6/64 (9.38%) of our samples. For the first time, we report concomitant presence of a somatic BRAF(V600E) mutation in an NF1 patient indicating that more than one Ras/ERK pathway component can be affected in PA. Furthermore, 2/64 (3.13%) of our samples carried a 3-bp insertion in BRAF resulting in the duplication of threonine 599. This conserved residue is located within the activation segment and, if phosphorylated in a Ras-dependent manner, plays a key role in Raf activation. Here, we demonstrate that this mutant (B-Raf(insT)) and another B-Raf mutant, which carries two additional threonine residues at this position, display an in vitro kinase activity and cellular MEK/ERK activation potential comparable to those of B-Raf(V600E). Notably, replacement of threonines by valine residues had similar effects on B-Raf activity suggesting that the distortion of the peptide backbone by additional amino acids rather than the insertion of additional, potential phosphorylation sites destabilizes the inactive conformation of the kinase domain. We also demonstrate that B-Raf(insT) and B-Raf(V600E), but not B-Raf(wt), provoke drastic morphological alterations in human astrocytes.
    Type of Publication: Journal article published
    PubMed ID: 21190184
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  • 2
    Keywords: CANCER ; EXPRESSION ; INHIBITOR ; THERAPY ; SYSTEM ; GENE ; meningioma ; TUMORS ; COMPONENT ; MUTATIONS ; DUPLICATION ; GLIOMAS ; BRAF ; brain tumor ; PATHWAY ACTIVATION ; MAPK PATHWAY ; ATYPICAL TERATOID/RHABDOID TUMOR ; B-RAF GENE ; Ganglioglioma ; Pleomorphic xanthoastrocytoma ; V600E mutation
    Abstract: Missense mutations of the V600E type constitute the vast majority of tumor-associated somatic alterations in the v-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF) gene. Initially described in melanoma, colon and papillary thyroid carcinoma, these alterations have also been observed in primary nervous system tumors albeit at a low frequency. We analyzed exon 15 of BRAF spanning the V600 locus by direct sequencing in 1,320 adult and pediatric tumors of the nervous system including various types of glial, embryonal, neuronal and glioneuronal, meningeal, adenohypophyseal/sellar, and peripheral nervous system tumors. A total of 96 BRAF mutations were detected; 93 of the V600E type and 3 cases with a three base pair insertion between codons 599 and 600. The highest frequencies of BRAF (V600E) mutations were found in WHO grade II pleomorphic xanthoastrocytomas (42/64; 66%) and pleomorphic xanthoastrocytomas with anaplasia (15/23; 65%), as well as WHO grade I gangliogliomas (14/77; 18%), WHO grade III anaplastic gangliogliomas (3/6) and pilocytic astrocytomas (9/97; 9%). In pilocytic astrocytomas BRAF (V600E) mutation was strongly associated with extra-cerebellar location (p = 0.009) and was most frequent in diencephalic tumors (4/12; 33%). Glioblastomas and other gliomas were characterized by a low frequency or absence of mutations. No mutations were detected in non-glial tumors, including embryonal tumors, meningiomas, nerve sheath tumors and pituitary adenomas. The high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytomas, gangliogliomas and extra-cerebellar pilocytic astrocytomas implicate BRAF (V600E) mutation as a valuable diagnostic marker for these rare tumor entities. Future clinical trials should address whether BRAF (V600E) mutant brain tumor patients will benefit from BRAF (V600E)-directed targeted therapies
    Type of Publication: Journal article published
    PubMed ID: 21274720
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  • 3
    Keywords: Germany ; GENES ; GENE ; Pilocytic astrocytoma
    Abstract: Pilocytic astrocytoma (PA) is the most common childhood brain tumor (WHO I) and typically shows no malignant progression. Molecular mechanisms of PA formation remained poorly defined until recently, when we idenfidied tandem duplications at 7q34 as a hallmark genetic lesion in PA. These duplicationsresult in BRAF fusion genes and lead to constitutive MAPK activation. NF1, KRAS and BRAF mutations, and occasionally RAF1 gene fusions occur mostly in a mutually exclusive manner with BRAF gene fusions, except a single case in our series which concomitantly harbors NF1 and BRAF mutations in conjunction with BRAF fusion. In an effort to elucidate PA tumorigenesis, we screened 62 primary PA samples for BRAF and RAF1 fusion genes using multiplex and long-distance inverse PCR and direct genomic sequencing for detailed breakpoint mapping. We identified RAF fusion genes in 71% (44/62) of cases confirming all previously reported intronic variants of KIAA1549-BRAF fusion genes and reporting the first non-intronic breakpoint in exon 8 of BRAF. Furthermore, we identified two novel SRGAP3-RAF1 breakpoints and FAM131B-BRAF, a novel BRAF fusion gene, which as all fusion events maintains the intact kinase domain and lacks the auto-inhibitory part. Our results implicate RAF kinase fusion as a central oncogenic mechanism in PA tumor development and strengthen their potential role as a tumor-specific marker for molecular diagnois of PA and as an ideally suited target for molecular therapies.
    Type of Publication: Meeting abstract published
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  • 4
  • 5
  • 6
    Electronic Resource
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    Springer
    Der Nervenarzt 71 (2000), S. 181-187 
    ISSN: 1433-0407
    Keywords: Schlüsselwörter Handlungskonzept ; Formen seelischer Devianz ; Bestimmung des Schweregrades ; Steuerungsfähigkeit ; Maßregelvollzug ; Key words Plan of criminal act ; Forms of psychic abnormality ; Determination of severity ; Capacity for control ; Enforcement of disciplinary proceedings
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Summary The psycho-scientific diagnosis transposed to legal terms defines and limits the extent of the psychic disturbances that have to be considered in the test of criminal responsibility. The analysis of the criminal act that has to be carried out on this basis is of decisive importance. It must place particular emphasis on the automatic nature of structural orientations and their regulation by deactualization. The psychopathological reference system proposed by Sass can be used to measure the severity of psychic deviance (“abnormality”) – the different forms its manifestation can take are treated separately in detail – against acute pschoses and against delusion as two basic patterns of psychopathology. If a severe abnormality is confirmed the analysis of the offence that has to be undertaken independently of psychopathological comparisons must be centred on orientations that are contrary to automatically criminal action. These can be respected or overcome by decisions for which the perpetrator can bear the responsibility, or restricted or negated by psychic impairment. Before the author's concluding remarks on the place of such considerations in the enforcement of disciplinary proceedings, some examples of severe psychic abnormality are treated in detail. They are found more frequently in sexual offenders and those involved in drug-related crimes than in other groups of offenders.
    Notes: Zusammenfassung Die in Rechtsbegriffe umgesetzte psychowissenschaftliche Diagnose definiert und limitiert den Umkreis der in die Schuldfähigkeitsprüfung einzubeziehenden seelischen Störungen. Entscheidend ist die auf dieser Grundlage durchzuführende Handlungsanalyse. Sie muss im Sinne des strukturdynamischen Handlungskonzeptes besonderen Nachdruck auf die Selbsttätigkeit struktureller Gerichtetheiten und ihre Steuerung durch Desaktualisierung legen. Die Schwere seelischer Devianz (“Abartigkeit”), auf deren Erscheinungsformen im einzelnen eingegangen wird, läßt sich in Anlehnung an das von Saß vorgeschlagene psychopathologische Referenzsystem an akuten Psychosen und am Wahn als zwei Grundmuster psychopathologischer Auffälligkeit messen. Ist die Schwere der Devianz bejaht, stehen bei der unabhängig von psychopathologischen Vergleichen vorzunehmenden Handlungsanalyse die selbsttätig kriminellem Handeln entgegenstehenden Gerichtetheiten im Vordergrund. Sie können respektiert oder durch verantwortliche Entscheidungen überwunden, durch seelische Störung eingeschränkt oder aufgehoben werden. Vor abschließenden Bemerkungen zur Unterbringung im Maßregelvollzug wird auf Beispiele schwerer seelischer Devianz eingegangen. Sie finden sich häufiger als in anderen Deliktgruppen bei Sexualdelinquenz und in Drogenkarrieren.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 7
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    Springer
    Der Nervenarzt 70 (1999), S. 981-986 
    ISSN: 1433-0407
    Keywords: Schlüsselwörter Imagination ; Schizophrener Wahn ; Sonstige Wahnformen ; Chronifizierung ; Key words Perception ; Delusion, schizophrenic ; Delusion, other forms of ; Chronification
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Summary Delusion is understood to mean intersubjectively disconcerting convictions with a tendency toward subjective certainty that lose their disconcerting character when made the object of psychiatric analysis in the knowledge of their independence from mental disorder. The perceptions from which delusions arise are dynamically charged according to their role in the structural context. The realisation pressure that burdens the perceptions and is intensified in psychotic constitutions is a precondition for the delusion. The failure of derealisation brought about by the psychotic disorganisation of the structure is also a requirement. Based on a case study, considerations arising out of the initial stages of schizophrenic delusion are extended to other forms of delusion and to the conditions for chronification.
    Notes: Zusammenfassung Unter Wahn werden intersubjektiv befremdende Überzeugungen mit einer Tendenz zu subjektiver Gewißheit verstanden, die als Gegenstand psychiatrischer Erfahrung mit dem Wissen um ihre Abhängigkeit von seelischer Störung den befremdlichen Charakter verlieren. Imaginationen, aus denen Wahn entsteht, sind entsprechend ihrer Stellung im strukturellen Zusammenhang dynamisch befrachtet. Der auf den Imaginationen lastende und in psychotischen Verfassungen gesteigerte Aktualisierungsdruck ist Vorbedingung des Wahns. Hinzu kommen muß das durch die psychotische Desorganisation der Struktur bewirkte Versagen der Desaktualisierung. Durch eine Kasuistik erläuterte Überlegungen, die von den Initialstadien des schizophrenen Wahns ausgehen, werden auf andere Wahnformen und auf die Bedingungen der Chronifizierung ausgedehnt.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 8
    ISSN: 1433-8491
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Zusammenfassung Beschäftigt man sich mit den von K. Schneider herausgehobenen drei depressiven Themenkreisen und achtet auf ihre jeweilige Eigenart, so zeigt sich, daß gerade die bisher wenig beachteten Verarmungsängste einer Analyse besonders entgegenkommen. Von 200 cyclothym depressiven Kranken konnten 57 Kranke mit Verarmungsinhalten in die Untersuchung einbezogen werden. Die im Umkreis des Verarmungswahns vergleichsweise häufige Abhängigkeit der Themenwahl von lebensgeschichtlichen Bedingungen forderte zunächst eine gesonderte Besprechung. Im übrigen richtete sich unser Augenmerk vor allem auf die Persönlichkeit und die Wertorientierung der Kranken. Ungewöhnlich fleißige, tüchtige, lebenszugewandte Menschen sowie Angehörige bestimmter Berufe, nämlich Bauern und selbständige Geschäftsleute, fanden sich überdurchschnittlich häufig. Mit dem Erlebniswandel, den die depressive Psychose setzt und ihrem Einbruch in die persönliche Wertwelt scheinen Verarmungsinhalte bevorzugt dort aufzutauchen, wo Tätigsein und Besitzen in einem engen Wertzusammenhang stehen und die individuelle Wertorientierung bestimmen, wo Besitz nicht als etwas Statisches, sondern als etwas Dynamisches, eng verbunden mit der eigenen Schaffenskraft, erlebt wird.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 9
    ISSN: 1433-8491
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Zusammenfassung Die im Anschluß an eine Studie über den Verarmungswahn vorgelegten Untersuchungen über die hypochondrischen Inhalte der cyclothymen Depression gelten einer Gruppe von Kranken, die besonders im Hinblick auf die hier vermuteten Besonderheiten der prämorbiden Persönlichkeit schon wiederholt Beachtung gefunden haben. Berücksichtigt wurden mit 86 Beobachtungen diejenigen unter insgesamt 200 cyclothym Depressiven, bei denen in irgendeiner Form, allein oder neben anderen Inhalten, hypochondrische Befürchtungen nachzuweisen waren. Gerade die: Uberschneidung mit anderen Themen schien uns eines näheren Eingehens wert. Wir erwähnten die scheinbar paradoxe Kombination von hypochondrischer Todesbefürchtung mit Suicidtendenzen und machten auf die Progression hypochondrischer Inhalte in Richtung auf die Schuldthematik aufmerksam. Weit seltener als beim Verarmungswahn ließ sich eine Abhängigkeit der speziellen Themenwahl von lebensgeschichtlichen Bedingungen nachweisen. Bei der anschließenden Schilderung eines durch Miβempfindungen und Schmerzen gekennzeichneten leibnahen Krankheitstyps und bei der Besprechung der engen Beziehungen, die zwischen den abnormen Sensationen und den Inhalten der Kranken bestehen, bewegten wir uns auf Wegen, die schon wiederholt gegangen worden sind. Wir fanden mit Jahrreis und Sattes in den Mißempfindungen und Schmerzen eine wesentliche Vorbedingung hypochondrischer Thematik, zweifelten aber, ob nicht hinter der leibnahen Erscheinungsform der depressiven Psychose auch wieder persönlichkeitseigene, psychologische Voraussetzungen verborgen seien. Die früher wiederholt geäußerte Vermutung, daß gewisse Persönlichkeitszüge zur Bevorzugung hypochondrischer Thematik prädestinierten, war durch eine Veröffentlichung von Sattes in Frage gestellt worden, hatte doch Sattes bei seinen ausgewählten hypochondrischen Depressiven keine Unterschiede gegenüber einer Vergleichsgruppe von Kranken mit Inhalten anderer Richtung feststellen können. Andererseits war dem Autor aufgefallen, daß unter seinen depressiven Hypochondern leptosome, asthenische Typen in auffälliger Weise überwogen. Hier schien uns eine zu weiterem Fragen anregende Unstimmigkeit zu liegen, denn wenn sich zwei Gruppen von Kranken grundsätzlich durch ihren Körperbau unterscheiden, müssen auch Verschiedenheiten in der prämorbiden Persönlichkeitsartung erwartet werden. Selbst bei unserem recht uneinheitlichen und für typologische Abgrenzungen wenig geeigneten Krankengut ließen sich in überdurchschnittlicher Häufigkeit gewisse Besonderheiten feststellen: Phasenabhängige Zwangssymptomatik und parallel dazu eine ängstliche, empfindliche, selbstunsichere, pedantische oder schon prämorbid anankastische Wesensart, andererseits gegenüber dem Durchschnitt ein geringerer Grad seelischer und intellektueller Differenzierung. Bei einer abschließenden psychologischen Interpretation der thematischen Genese hypochondrischer Inhalte, die sich gleichberechtigt neben einer somatisch orientierten Betrachtungsweise vertreten läßt, waren uns die erwähnten Eigenheiten der prämorbiden Persönlichkeit wichtig. Es sind Wesenszüge, die auch das individuelle Wertgefüge bestimmen, die den Menschen nicht über sich hinausgreifen, ihn nicht für etwas, für andere da sein lassen, sondern ihn in erster Linie auf sich selbst verweisen. Wir folgten einem Gedanken von Weitbrecht, wenn wir annahmen, daß die Möglichkeit, hypochondrisch zu werden, jedem Menschen gegeben ist, sofern er überhaupt so etwas wie Providenz besitzt. Nicht daß ein Mensch in seiner Depression hypochondrisch wird, sondern daß er es nicht wird, daß er jene erste, allgemein zugängliche Stufe inhaltlicher Ausgestaltung in cyclothymen Depressionen kaum betritt oder sie überhaupt überspringt, schien uns einer Erklärung bedürftig zu sein.
    Type of Medium: Electronic Resource
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