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  • 1
    Keywords: GENE-EXPRESSION ; TUMOR PROGRESSION ; METASTASIS ; COLORECTAL-CANCER ; beta-catenin ; EMBRYONIC STEM-CELLS ; TRANSCRIPTION FACTOR SNAIL ; WNT/BETA-CATENIN ; miR-200 family ; NEGATIVE FEEDBACK LOOP
    Abstract: Here, we show that expression of ZNF281/ZBP-99 is controlled by SNAIL and miR-34a/b/c in a coherent feed-forward loop: the epithelial-mesenchymal transition (EMT) inducing factor SNAIL directly induces ZNF281 transcription and represses miR-34a/b/c, thereby alleviating ZNF281 mRNA from direct down-regulation by miR-34. Furthermore, p53 activation resulted in a miR-34a-dependent repression of ZNF281. Ectopic ZNF281 expression in colorectal cancer (CRC) cells induced EMT by directly activating SNAIL, and was associated with increased migration/invasion and enhanced beta-catenin activity. Furthermore, ZNF281 induced the stemness markers LGR5 and CD133, and increased sphere formation. Conversely, experimental down-regulation of ZNF281 resulted in mesenchymal-epithelial transition (MET) and inhibition of migration/invasion, sphere formation and lung metastases in mice. Ectopic c-MYC induced ZNF281 protein expression in a SNAIL-dependent manner. Experimental inactivation of ZNF281 prevented EMT induced by c-MYC or SNAIL. In primary CRC samples, expression of ZNF281 increased during tumour progression and correlated with recurrence. Taken together, these results identify ZNF281 as a component of EMT-regulating networks, which contribute to metastasis formation in CRC.
    Type of Publication: Journal article published
    PubMed ID: 24185900
    Signatur Availability
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  • 2
    Keywords: TYROSINE KINASE ; LUNG-CANCER ; HEPATOCELLULAR-CARCINOMA ; GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS ; ACUTE MYELOID-LEUKEMIA ; ACUTE MYELOBLASTIC-LEUKEMIA ; BREAST-CANCER CELLS ; COLORECTAL-CARCINOMA CELLS ; KINASE INHIBITOR STI571 ; FACTOR RECEPTOR/C-KIT
    Abstract: The c-Kit receptor tyrosine kinase is commonly over-expressed in different types of cancer. p53 activation is known to result in the down-regulation of c-Kit. However, the underlying mechanism has remained unknown. Here, we show that the p53-induced miR-34 microRNA family mediates repression of c-Kit by p53 via a conserved seed-matching sequence in the c-Kit 3'-UTR. Ectopic miR-34a resulted in a decrease in Erk signaling and transformation, which was dependent on the down-regulation of c-Kit expression. Furthermore, ectopic expression of c-Kit conferred resistance of colorectal cancer (CRC) cells to treatment with 5-fluorouracil (5-FU), whereas ectopic miR-34a sensitized the cells to 5-FU. After stimulation with c-Kit ligand/stem cell factor (SCF) Colo320 CRC cells displayed increased migration/invasion, whereas ectopic miR-34a inhibited SCF-induced migration/invasion. Activation of a conditional c-Kit allele induced several stemness markers in DLD-1 CRC cells. In primary CRC samples elevated c-Kit expression also showed a positive correlation with markers of stemness, such as Lgr5, CD44, OLFM4, BMI-1 and beta-catenin. On the contrary, activation of a conditional miR-34a allele in DLD-1 cells diminished the expression of c-Kit and several stemness markers (CD44, Lgr5 and BMI-1) and suppressed sphere formation. MiR-34a also suppressed enhanced sphere-formation after exposure to SCF. Taken together, our data establish c-Kit as a new direct target of miR-34 and demonstrate that this regulation interferes with several c-Kit-mediated effects on cancer cells. Therefore, this regulation may be potentially relevant for future diagnostic and therapeutic approaches.
    Type of Publication: Journal article published
    PubMed ID: 24009080
    Signatur Availability
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  • 3
    Keywords: CELL LUNG-CANCER ; DNA ; MARKER ; UP-REGULATION ; MUTATION ; COLORECTAL-CANCER ; p53 ; HOMOLOG ; TUMOR-SUPPRESSOR ; MicroRNAs
    Abstract: PURPOSE: Here, we determined whether epigenetic inactivation of miR-34a and miR-34b/c genes may serve as a prognostic marker for distant metastases in colon cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: Using a case-control study design of 94 primary colon cancer samples with and without liver metastases, we determined CpG methylation frequencies of miR-34a and miR-34b/c promoters, expression of miR-34a, and its targets c-Met, Snail, and beta-catenin and their prognostic value. RESULTS: miR-34a methylation was detected in 45.1% (n = 42 of 93) of the samples and strongly associated with metastases to the liver (P = 0.003) and lymph nodes (P = 0.006). miR-34b/c methylation was detected in 91.9% of the samples (n = 79/86). A significant inverse correlation between miR-34a methylation and expression of mature miR-34a (P = 0.018) was detected. Decreased miR-34a expression was associated with upregulation of c-Met, Snail, and beta-catenin protein levels (P = 0.031, 0.132, and 0.004), which were associated with distant metastases (P = 0.001, 0.017, and 0.005). In a confounder-adjusted multivariate regression model miR-34a methylation, high c-Met and beta-catenin levels provided the most significant prognostic information about metastases to the liver (P = 0.014, 0.031, and 0.058) and matched pairs showed a higher prevalence of these risk factors in the samples with distant spread (P = 0.029). Finally, we obtained statistical evidence indicating that the simultaneous detection of these three markers has the highest prognostic value. CONCLUSIONS: Silencing of miR-34a and upregulation of c-Met, Snail, and beta-catenin expression is associated with liver metastases of colon cancer. Detection of miR-34a silencing in resected primary colon cancer may be of prognostic value, especially in combination with detection of c-Met and beta-catenin expression.
    Type of Publication: Journal article published
    PubMed ID: 23243217
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  • 4
    Keywords: ANGIOGENESIS ; EXPRESSION ; CELL ; GENES ; TUMOR PROGRESSION ; PATHOGENESIS ; CHRONIC LYMPHOCYTIC-LEUKEMIA ; MicroRNAs ; MIR-16 FAMILY ; P53 NETWORK
    Abstract: The transcription factor AP4 mediates epithelial-mesenchymal transition (EMT) in colorectal cancer (CRC) but its control in this setting is not fully understood. Here we report the definition of a double-negative feedback loop involving AP4 and miR-15a/16-1 that regulates EMT and metastatic progression. In CRC cells, AP4 was downregulated by DNA damage in a p53-dependent manner. AP4 downregulation by p53 was mediated indirectly by the tumor suppressive microRNAs miR-15a and miR-16-1, which targeted the 3'-UTR of AP4 mRNA, induced mesenchymal-epithelial transition (MET) and promoted CRC cell migration. However, miR-15a/16-1 also acted downstream of p53 to induce MET and limit CRC cell migration. This latter pathway acted as a negative feedback on AP4, the downregulation of which relied upon MET induction by miR-15a/16-1. In tumor xenoplants, ectopic miR-15a/16-1 suppressed formation of lung metastases whereas ectopic AP4 suppressed expression of miR-15a/16-1. In clinical specimens of colorectal cancer, miR-15a levels inversely correlated with AP4 protein levels shown previously to correlate with distant metastasis and poor survival. In summary, our results define a double-negative feedback loop involving miR-15a/16-1 and AP4 that stabilizes epithelial and mesenchymal states, respectively, that may determine metastatic prowess.
    Type of Publication: Journal article published
    PubMed ID: 24285725
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  • 5
    ISSN: 1432-1173
    Keywords: Schlüsselwörter APC-Resistenz ; Ulcera crurum ; Postthrombotisches Syndrom ; Varikosis ; Prävalenz ; Keywords APC resistance ; Leg ulcers ; Postthrombotic syndrome ; Varicosis ; Prevalence
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Abstract Background and Objective. APC resistance (Factor V Leiden mutation) is the most often diagnosed hereditary thrombolytic defect. Data about the prevalence in patients with leg ulcers, especially postthrombosis, are limited of this defect. Patients/Methods. APC resistance was determined in 100 patients with venous leg ulcers. 53 patients had ulcers caused by postthrombotic syndrome and 47 patients ulcers associated with primary varicosities. A control group of 96 healthy volunteers was also studied. Results. 19 of 53 patients (36%) with postthrombotic ulcers and 3 of 47 patients (6%) with varicositity-related ulcers had APC resistance. In the control group APC resistance was detected in 5 of 96 volunteers (5%). Conclusions. APC resistance should be considered as a risk factor for the development of venous leg ulcers.
    Notes: Zusammenfassung Hintergrund und Fragestellung. Die APC-Resistenz ist derzeit der am häufigsten diagnostizierte hereditäre Gerinnungsdefekt. Über Prävalenz bei Patienten mit Ulcera crurum, speziell beim postthrombotischen Syndrom, gibt es nur wenige und unzureichende Daten. Patienten/Methodik. Es wurden 100 Patienten mit venösen Ulcera crurum auf eine APC-Resistenz untersucht. Davon hatten 53 Patienten Ulzera aufgrund eines postthrombotischen Syndroms und 47 Patienten Ulzera bei primärer Varikosis. Als Kontrollgruppe dienten 96 gesunde Probanden. Ergebnisse. Bei 19 von 53 Patienten (36%) mit posttrombotischen Ulzera und 3 von 47 Patienten (6%) mit Ulzera bei primärer Varikosis konnte eine APC-Resistenz nachgewiesen werden. In der gesunden Kontrollgruppe wurde bei 5 von 96 Probanden (5%) eine APC-Resistenz gefunden. Schlussfolgerungen. Die Faktor-V-Leiden-Mutation scheint ein wichtiger Risikofaktor bei der Entwicklung von postthrombotischen Ulzera zu sein.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 6
    ISSN: 1432-069X
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 7
    ISSN: 1432-069X
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Zusammenfassung 1. Die allgemeine methodologische Rückständigkeit der therapeutischen Forschung gegenüber der pathogenetischen veranlaßte uns zu eingehenden Untersuchungen über die Einwirkung von Arsenkuren auf die Psoriasis, weil die Meinungen gerade darüber bisher sich ganz besonders stark widersprachen, und weil wir darum in derArsenwirkung auf die Psoriasis eine Frage sehen, an der mannach Art eines Modellversuches die methodologischen Anforderungen derartiger therapeutischer Untersuchungen besonders gut studieren kann. 2. Wir verwendeten das Arsen nach der Vorschrift vonGebert, wobei Arsenpillen, Arsentropfen und Liq. ferri gleichzeitig gegeben werden, und behandelten auf diese Weise166 Patienten in 3 getrennten Serien, wobei den ersten beiden Serien die starke (Pillen zu 0,005), der dritten Serie die schwacheGebert-Kur (Pillen zu 0,001) zugrunde gelegt wurde. 3.Rasch vorübergehende Heilungen konnten wirin etwa 37% der Fälle beobachten. Die Zahl läßt sichnur näherungsweise angeben, weil sie in den einzelnen Untersuchungsserien stark schwankt, was auf Unterschieden in der Beobachtungstechnik beruhen kann, möglicherweise aber auch einen Hinweis auf suggestive Beeinflußbarkeit der Psoriasis darstellt. 4.Heilungen, die länger als 1 1/2Jahre Bestand haben, konnten von uns nach diesen starken Arsenkuren nur sehr selten, nämlichin höchstens 2 1/2% der Fälle beobachtet werden. Dabei bleibt es noch zweifelhaft, wie viel von diesen wenigen Heilungen auf der Arsenwirkung beruht, und wie vielals Spontanremission oderals Suggestivheilung davon abgezogen werden muß. 5. Genaue Studien nach dieser Richtung hin sind eine notwendigeVoraussetzung der Forschung, wenn mandie Wirkung innerer Mittel auf die Psoriasis wirklich wissenschaftlich feststellen will.
    Type of Medium: Electronic Resource
    Signatur Availability
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  • 8
    ISSN: 1432-069X
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Zusammenfassung In Ergänzung früherer Untersuchungen wurde festgestellt, daß von 38, ohne bewußte Selektion ins Krankenhaus aufgenommenen Psoriasiskranken 13 bzw. 14, also ein Drittel deutliche Erscheinungen einer Sanatio spontanea zeigten. Die Spontanheilung kann sich, wie der eine Fall zeigte, auch auf einzelne Körpergegenden, z. B. den Rumpf, beschränken, während andere, z. B. die Arme, nicht mittun (Sanatio spontanea regionalis). An der spontanen Besserung beteiligen sich auch die Ellbogen- und Knieherde, sei es auch in geringerem Maße. Nach Ausschaltung der Spontanheiler wurde das Verhalten einer gut abgeschlossenen, unbehandelten Stelle (meist Oberarm) während einer Cignolinkur untersucht. Alle 24 Patienten zeigten, mit Ausnahme eines einzigen, die Erscheinungen der Mitreaktion. Von den 11 Fällen der neuen Untersuchungsreihe waren bei 9 Kranken die Herde im Fenster nach einigen Wochen völlig oder bis auf Spuren verschwunden, in 2 Fällen war die Mitreaktion ebenfalls vorhanden, aber unvollständig. Die Mitreaktion unbehandelter Krankheitscherde ist also bei der Psoriasis eine ganz regelmäßige Erscheinung, die nur ausnahmsweise einmal vermißt wird. Bei 2 Patienten, bei denen die Untersuchung zweimal gemacht werden konnte, zeigte der Verlauf der Psoriasis bei beiden Aufnahmen eine auffallende Übereinstimmung.
    Type of Medium: Electronic Resource
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  • 9
    Electronic Resource
    Electronic Resource
    Oxford, UK : Blackwell Publishing Ltd
    British journal of dermatology 64 (1952), S. 0 
    ISSN: 1365-2133
    Source: Blackwell Publishing Journal Backfiles 1879-2005
    Topics: Medicine
    Type of Medium: Electronic Resource
    Signatur Availability
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  • 10
    ISSN: 1432-069X
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Zusammenfassung Im Gegensatz zu den schon lange bekannten und öfters beschriebenen Fällen von lokalisierter und regionärer Chalasis cutis konnten wir eineuniverselle Erweiterung und Erschlaffung der Hautdecke bei einem 1 1/4 jähr. Jungen beobachten, die außerdemangeboren war:Chalasis cutis universalis congenita. Innere, insonderheit hormonale Abweichungen waren nicht festzustellen. Im Anschluß hieran werden Beobachtungen mitgeteilt, welche zeigen, daß sichbei Cutis elastica, zumal unterhalb der Augen, einesekundäre Chalasis entwickeln kann, die für die Diagnose der Cutis elastica von Bedeutung ist. Da unter dem Gesichtspunkt der Hautschlaffheit sehr verschiedene Krankheitsbilder zusammengefaßt werden, wird versucht, eineorientierende Klassifizierung dieser Erkrankungen vorzunehmen: 1. Chalasis cutis infolge vonTumorbildung (Recklinghausensche Krankheit). 2. Sekundäre Chalasis cutis nach Überdehnung der Haut infolge von a) Obesitas (Alter, Hunger), b) Ödemen, c) Entzündungen (Dermatitis atrophicans), d) Hyperelastizität (Cutis elastica). 3. Primäre Chalasis cutis. a) Lokalisiert bzw. regionär, im Laufe des Lebens auftretend (Blepharochalasis) oder angeboren (?) (Cutis capitis gyrata ?) b) Universell, im Laufe des Lebens auftretend (?) oder angeboren (Chalasis cutis universalis congenita).
    Type of Medium: Electronic Resource
    Signatur Availability
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